Variante en APOE contrarresta el riesgo de enfermedad de Alzheimer asociado a APOE-ε4.
Una rara variante sin sentido (R251G) en APOE contrarresta el riesgo de enfermedad de Alzheimer asociado a APOE-ε4.
Antecedentes
A pesar de décadas de investigación, los mecanismos que relacionan la APOE con la enfermedad de Alzheimer (EA) siguen siendo poco conocidos. El hallazgo de variantes de riesgo adicionales en el locus APOE, más allá de los alelos comunes APOE-ε2 y APOE-ε4, puede ayudar a dilucidar cómo está implicada la APOE en la enfermedad.
Método
Se comprobó la asociación con el estado de caso-control en una muestra de descubrimiento secuenciada (Etapa 1) y se realizó un seguimiento en varias cohortes imputadas de microarrays, así como en el recurso de secuenciación del exoma completo del Biobanco del Reino Unido utilizando un fenotipo proxy-AD (Etapas 2+3) (Tabla 1). La etapa 1 incluyó 37.409 participantes no únicos de ascendencia europea o admixta-europea, con 11.868 casos y 11.934 controles que superaron los criterios de inclusión del análisis. En las Etapas 2+3, se consideraron 475.473 participantes en 8 cohortes, de los cuales 56.029 casos, 28.484 casos proxy-AD y 328.372 controles sanos pasaron los criterios de inclusión y eran de ascendencia europea.
Resultado
Dos variantes erróneas se asociaron con un riesgo de EA entre dos y tres veces menor: R251G (odds ratio, 0,44; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,33-0,59; P = 4,7×10-8) y V236E (odds ratio, 0,37; IC del 95%, 0,25-0,56; P = 1,9×10-6) (Tabla 2, Figuras 1, 2). Además, se observó que la incidencia acumulada de EA en los portadores de estas variantes crecía más lentamente con la edad en comparación con los no portadores (Tabla 3).
Conclusión
Identificamos una nueva variante asociada a la EA, R251G, que mitiga el riesgo de EA asociado a ε4, y confirmamos el efecto protector de la variante V236E. La localización de las variantes confirma que la porción carboxilo-terminal de la apoE juega un papel importante en la patogénesis de la EA. Las grandes reducciones de riesgo de las que se informa aquí, sugieren que la química de proteínas y los ensayos funcionales de estas variantes tienen el potencial de identificar nuevas vías para el desarrollo de fármacos.