Una inserción dentro del gen SIRPβ1 muestra un doble efecto sobre el deterioro cognitivo de la enfermedad de Alzheimer alterando la respuesta microglial.
La disfunción microglial desempeña un papel causal en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA). En este estudio nos centramos en una variante de inserción/deleción de línea germinal que mapea SIRPβ1, un receptor de superficie que desencadena la fagocitosis de amiloide-β (Aβ) a través de TYROBP.
En este trabajo quisimos analizar el impacto de esta variante copy-number en la expresión de SIRPβ1 y cómo afecta a la etiología molecular de la EA. Para ello, se evaluó el proxy de la variante copy-number rs2209313 en las series longitudinales GERALD y GR@ACE. También se examinaron muestras de hipocampo de pacientes con EA genotipados. Se realizaron ensayos de fagocitosis específicos de la isoforma SIRPβ1 en células HEK393T. Los resultados mostraron que la inserción altera el paisaje de la isoforma proteica SIRPβ1, comprometiendo su capacidad para unir Aβ oligomérico y su afinidad por TYROBP. Los pacientes SIRPβ1 con duplicación y con deterioro cognitivo leve muestraron un mayor ratio t-Tau/Aβ en líquido cefalorraquídeo (p = 0,018) y un mayor riesgo de desarrollar EA (OR = 1,678, p = 0,018). Las resonancias magnéticas mostraron que los pacientes Dup/Dup presentaban una peor respuesta inicial a la EA. En el momento del diagnóstico, todos los pacientes mostraban puntuaciones equivalentes en el Mini-Mental State Examination. Sin embargo, los pacientes de EA con la duplicación presentaban menos degeneración hipocampal (p < 0,001) y menos hiperintensidades de la sustancia blanca. Por el contrario, los estudios longitudinales indicaron que los pacientes portadores del alelo de la duplicación muestran un declive cognitivo más lento (p = 0,013). El análisis transcripcional también muestra que el alelo de duplicación de SIRPβ1 se correlaciona con una mayor expresión de TREM2 y una activación microglial incrementada.
En conclusión, una duplicación interna de gen SIRPβ1 tiene efectos opuestos sobre el riesgo de conversión de Deterioro Cognitivo Leve a demencia y la progresión de la enfermedad de Alzheimer, afectando a la respuesta microglial a β-Amiloide. Dados los enfoques farmacológicos centrados en el eje TREM2-TYROBP, creemos que la variante estructural SIRPβ1 podría considerarse como un modulador potencial de esta vía causal.
Leer más:
Journal of Alzheimer’s Disease – Volume 98, issue 2 – Journals – IOS Press