Los análisis de asociación genómica a escala global estratificados según el gen APOE aportan información sobre la etiología genética de la enfermedad de Alzheimer.
Resumen
Entre los más de 90 loci de riesgo genético identificados para la enfermedad de Alzheimer (EA) de inicio tardío y las demencias relacionadas, los polimorfismos ɛ2/ɛ3/ɛ4 del gen de la apolipoproteína E (APOE) siguen siendo el referente histórico del riesgo genético de la enfermedad, con un efecto consistentemente elevado en todos los estudios¹⁻¹⁰. A pesar de esta señal tan clara, los mecanismos exactos por los que el alelo ε4 aumenta y el alelo ε2 disminuye el riesgo de demencia siguen sin conocerse bien. Cabe destacar que ensayos recientes con terapias antiamiloides sugieren una menor eficacia y un mayor riesgo de efectos secundarios graves en los portadores de ε4¹¹⁻¹³, lo que dificulta el tratamiento de las personas con mayores necesidades no cubiertas. Para mejorar nuestra comprensión de la arquitectura genética de la EA en el contexto de su principal factor genético, realizamos estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) estratificados según el estado de portador de ε4 y ε2. HP1BP3, SLC50A1, PTPRC, NPAS3, DDHD1, CHST9, SMYD2, PRAMEF1 y GFRA1 surgieron como nuevas señales genómicas del riesgo de EA, apareciendo únicamente cuando se estratificaba según el estado de portador de APOE. El gen DDHD1 resultó especialmente prometedor, ya que mostró efectos protectores en los portadores de ε4, fue identificado como un locus de rasgo cuantitativo de expresión y está implicado en enfermedades neuronales raras. Estos hallazgos, estratificados según el gen APOE, pueden ayudar a comprender y superar los efectos secundarios, orientar las estrategias de reclutamiento para ensayos clínicos y sentar las bases científicas para terapias dirigidas y basadas en los mecanismos de las enfermedades neurodegenerativas.
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