Linking genomic and proteomic signatures to brain amyloid burden: insights from GR@ACE/DEGESCO .
Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad compleja con un fuerte componente genético, pero aún se desconocen muchos factores genéticos de riesgo. Combinamos estudios de asociación de genoma completo (GWAS) sobre endofenotipos amiloides medidos en líquido cefalorraquídeo (LCR) y tomografía por emisión de positrones (PET) como sustitutos de la patología amiloide, lo que puede proporcionar información sobre la biología subyacente de la enfermedad. Realizamos un meta-GWAS de medidas de Aβ42 en LCR y PET combinando seis cohortes independientes (n = 2.076). Dada la dirección beta opuesta de los fenotipos Aβ en las medidas de LCR y PET, solo se consideraron para el análisis las señales genéticas que mostraban direcciones opuestas (n = 376.599). Exploramos la firma de amiloidosis en el proteoma del LCR mediante proteómica SOMAscan (cohorte ACE, n = 1.008), la conectamos con loci GWAS moduladores de la amiloidosis y realizamos un análisis de enriquecimiento de coincidencias. Por último, comparamos nuestros resultados con un gran meta-análisis utilizando conjuntos de datos disponibles públicamente en LCR (n = 13.409) y PET (n = 13.116). Tras filtrar el meta-GWAS, observamos significación en todo el genoma en el locus rs429358-APOE y anotamos nueve coincidencias sugerentes. Replicamos los loci APOE utilizando el gran meta-GWAS CSF-PET, identificando múltiples genes asociados a la EA, incluyendo el nuevo locus GADL1. Además, encontramos 1.387 proteínas SOMAscan FDR-significativas asociadas con los niveles de Aβ42 en LCR. El solapamiento entre los loci GWAS y las proteínas asociadas con la carga amiloide fue mínimo (n = 35). El análisis de enriquecimiento reveló mecanismos que conectan la amiloidosis con el componente anclado de la membrana plasmática, la fisiología de la sinapsis y los trastornos mentales que se replicaron en el gran metaanálisis LCR-PET. La combinación de GWAS amiloide de LCR y PET con análisis del proteoma del LCR puede dilucidar eficazmente los mecanismos moleculares causales que subyacen a la movilización amiloide y la fisiopatología de la EA.
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