Participación de IANEC en una investigación internacional sobre reducción de riesgo genético en Alzheimer.

El Instituto Andaluz de Neurociencia (IANEC) ha participado en una investigación internacional multicéntrica llevada a cabo para conocer  si variantes genéticas raras en el gen APOE están asociadas al riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), cuyos resultados han sido publicados recientemente en JAMA Neurology.

Los alelos APOE ε2 y APOE ε4 son las variantes genéticas protectoras y que aumentan el riesgo más fuertes, respectivamente, para la enfermedad de Alzheimer (EA) de inicio tardío. Sin embargo, los mecanismos que vinculan la APOE con la EA, particularmente el papel de la proteína APOE en la patogénesis de la EA y cómo esto se ve afectado por las variantes de la APOE, siguen siendo poco conocidos. La identificación de variantes de sentido erróneo además de APOE ε2 y APOE ε4 podría proporcionar nuevos conocimientos críticos, pero dada la baja frecuencia de variantes de sentido erróneo adicionales, las cohortes genéticas de EA han sido previamente demasiado pequeñas para interrogar esta pregunta de manera sólida.

El objetivo del presente estudio fue determinar si las variantes raras de sentido erróneo en APOE están asociadas con el riesgo de EA.

Diseño, entorno y participantes

La asociación con el estado de casos y controles se probó en una muestra de descubrimiento secuenciada (etapa 1) y se siguió en varias cohortes imputadas por microarrays, así como en el recurso de secuenciación de exoma completo del Biobanco del Reino Unido utilizando un fenotipo proxy-AD (etapas 2 y 3). Este estudio combinó cohortes de casos y controles, basadas en la familia, basadas en la población y longitudinales relacionadas con la EA que reclutaron participantes referidos y voluntarios. La etapa 1 incluyó 37 409 participantes no únicos de ascendencia europea o europea mixta, con 11 868 individuos con EA y 11 934 controles que aprobaron los criterios de inclusión del análisis. En las etapas 2 y 3, se consideraron 475 473 participantes en 8 cohortes, de las cuales 84 513 individuos con EA y EA proxy y 328 372 controles aprobaron los criterios de inclusión. Los criterios de selección fueron específicos de la cohorte, y este estudio se realizó a posteriori en individuos que fueron genotipados. Entre los genotipos disponibles, se excluyeron 76 195. Todos los datos fueron recuperados entre septiembre de 2015 y noviembre de 2021 y analizados entre abril y noviembre de 2021.

Principales resultados y medidas En los análisis primarios, el riesgo de EA asociado con cada variante de sentido erróneo se estimó, según corresponda, con regresión lineal de modelo mixto o regresión logística. En los análisis secundarios, las asociaciones se estimaron con la edad de inicio mediante la regresión lineal de modelo mixto y el riesgo de conversión a EA mediante regresión de riesgo competitivo.

Resultados Se analizaron un total de 544.384 participantes en el análisis primario de casos y controles; 312.476 (57,4%) eran mujeres y la edad media (DE; rango) fue de 64,9 (15,2; 40-110) años. Dos variantes de sentido erróneo se asociaron con una disminución del riesgo de EA de 2 a 3 veces: APOE ε4 (R251G) (odds ratio, 0,44; IC del 95%, 0,33-0,59; P = 4,7 × 10−8) y APOE ε3 (V236E) (odds ratio, 0,37; IC del 95%, 0,25-0,56; P = 1,9 × 10−6). Además, se encontró que la incidencia acumulada de EA en portadores de estas variantes crece más lentamente con la edad en comparación con los no portadores.

Conclusiones y relevancia

En este estudio de asociación genética, se identificó una nueva variante asociada a la EA: R251G siempre coheredada con ε4 en el gen APOE, lo que mitiga el riesgo de EA asociado a ε4. También se confirmó el efecto protector de la variante V236E, que siempre está coheredada con ε3 en el gen APOE. La ubicación de estas variantes confirma que la porción carboxilo-terminal de la APOE juega un papel importante en la patogénesis de la EA. Las grandes reducciones de riesgo reportadas aquí sugieren que se deben realizar ensayos químicos y funcionales de estas variantes, ya que tienen el potencial de guiar el desarrollo de fármacos dirigidos a APOE.

Association of Rare APOE Missense Variants V236E and R251G With Risk of Alzheimer Disease | Dementia and Cognitive Impairment | JAMA Neurology | JAMA Network