SIRPβ1, respuesta microglial y deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.
Una duplicación intragénica dentro del gen SIRPβ1 muestra un doble efecto sobre el deterioro cognitivo de la enfermedad de Alzheimer alterando la respuesta microglial.
La microglía desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis cerebral, y la disfunción microglial desempeña un papel causal en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Hemos estudiado la proteína reguladora de señales SIRP1, un receptor de superficie expresado en las células mieloides que desencadena la fagocitosis de amiloide y restos celulares a través de TYROBP. Encontramos que una duplicación intragénica común altera el paisaje de las isoformas de la proteína SIRP1 afectando tanto a los dominios extracelulares como a los transmembrana, lo que compromete su capacidad para unirse al Aβ oligomérico y su afinidad por TYROBP.
Los estudios epidemiológicos muestran que los pacientes con deterioro cognitivo leve que son homocigotos para el alelo de duplicación de SIRP1 presentan un aumento de la relación t-Tau/A en líquido cefalorraquídeo (valor p=0,018) y un mayor riesgo de desarrollar EA (OR=1,678, valor p=0,018).
En nuestro estudio, la resonancia magnética en el momento del diagnóstico mostró que los pacientes con EA con el alelo de duplicación presentaban una peor respuesta inicial a la enfermedad. En el momento del diagnóstico, todos los pacientes mostraban puntuaciones equivalentes en el Mini-Mental State Examination. Sin embargo, los pacientes de EA con el alelo de duplicación presentaban una menor degeneración del hipocampo (Beta= -0,62, valor p < 0,001) y menos hiperintensidades de la sustancia blanca. Por el contrario, los estudios longitudinales indican que los pacientes portadores del alelo de duplicación muestran un declive cognitivo más lento tras corregir por la línea de base (valor p = 0,013). El análisis transcripcional del hipocampo de los pacientes también muestra que el alelo de duplicación de SIRP1 se correlaciona con una mayor expresión de TREM2 y una mayor activación microglial.
Dados los recientes enfoques farmacológicos centrados en el eje TREM2-TYROBP, consideramos que la presencia de esta variante estructural podría considerarse como un modulador potencial de esta vía causal.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.11.19.22282342v1